全世界约有2.5亿人感染了乙型肝炎病毒。治疗HBV仍未满足医疗需求。关于新药开发，基于治疗性疫苗的研发已有20年的历史，但在临床实践中尚无治疗性疫苗。实验显示出令人鼓舞的结果。因此，迫切需要HBV治疗作为分析治疗性疫苗的合适模型。在2020年5月的《生物医学科学杂志》 27（1）中，台湾大学医学院微生物研究所的研究人员和其他研究人员介绍了基于HBV的治疗疫苗。在HBVX蛋白上（见下图）。
HBx蛋白疫苗是目前针对乙型肝炎开发的新药，已成功消除了动物模型中的持久性HBV
据研究人员称，越来越多的证据表明，抗原特异性T细胞长期和强烈暴露于乙肝病毒抗原是T细胞衰竭的主要原因，同时也降低了治疗性药物的抗HBV免疫作用。疫苗。HBVX蛋白（HBx）的表达水平较低，其免疫原性和在治疗性乙型肝炎疫苗中的潜力相对有限。尽管进行了数十年的主动疫苗接种，但慢性乙型肝炎仍在世界范围内流行。目前有两种批准的乙型肝炎治疗方法：核苷酸类似物和聚乙二醇干扰素（IFN）。
它们可以有效抑制病毒复制，但其作用仅限于从感染的肝细胞中去除持久性病毒基因组或去除血清中的乙肝表面抗原。研究人员发现，乙型肝炎患者的T细胞衰竭通常以功能失调的HBs，HBV核心抗原（HBc）和聚合酶特异性T细胞为特征，这些T细胞表达多种免疫抑制受体，例如程序性细胞死亡蛋白1。最近的研究报道了这一点。功能障碍延伸至HBs特异性B细胞。在乙型肝炎患者中也显示了失败和抗体产生缺陷的表面标志物。
我们发现，慢性乙型肝炎患者的这些适应性免疫缺陷是宿主无法清除血液中被HBV感染的肝细胞和HBs的主要原因。当前用于治疗慢性乙型肝炎的免疫疗法包括治疗性疫苗，免疫检查点抑制剂，口服Toll样受体激动剂，甚至是工程改造的T细胞疗法，着重于恢复或改善宿主对破坏HBV感染的细胞毒性T细胞活性。一个肝细胞。
在多个研究中，上述化合物在各个方向上均报告了令人鼓舞的结果，但它们需要进一步的临床研究。研究人员认为，在这些新疗法中，治疗性乙型肝炎疫苗是最简单，最直接的方法之一。在最近的临床研究中，GS-4774疫苗适度增加了HBc特异性CD8 + T细胞的数量，但不能恢复足够的病毒特异性CD4 + T细胞或B细胞，也不能损害先天免疫力。结果，无法减少圆形HBs的含量。
基于上述治疗性疫苗背景，研究人员提出，我们将慢性乙型肝炎患者的HBV基因组序列克隆到pAAV质粒中，并通过流体动力注射将其注射到转染的小鼠肝细胞中。大于4载血清HBV表面抗原（HBs）> 500 IU / mL数周的小鼠被认为是模仿人类CHB的HBV携带者，每周通过皮下免疫接种3剂HBx疫苗。检测血清HBs和HBVDNA滴度，评估血清HBV清除率。结果表明，这种基于HBx的疫苗可诱导带有HBV的小鼠产生全身性HBx特异性CD4 +和CD8 + T细胞反应，并证明HBs和HBV DNA的显着消除。如果没有其他助推器，免疫力至少持续30天。在接种小鼠的肝脏中，我们还发现了浸润性髓细胞的各个亚组，每个亚组在免疫介导的HBV清除中起着独特的作用。在疫苗治疗过程中，炎性单核细胞的耗竭导致对HBV清除的持续抑制，而仅消除吞噬单核细胞衍生的巨噬细胞和库普弗细胞，暂时抑制了疫苗诱导的HBV清除。简而言之，由国立台湾大学医学院微生物研究所ThevaxGeneticsVaccine Co.，Ltd.（生物防治基因疫苗有限公司），国立台湾大学医学院临床医学研究生院，科学研究所台湾阳明大学医学院胃肠病学系，内科学系，国立台湾大学附属医院及肝炎研究中心颁奖中国台湾大学附属医院中心：
我们报告了HBx作为治疗性HBV疫苗中主要免疫原的潜在作用以及在肝病毒清除过程中肝浸润性单核细胞亚群的作用。研究表明HBx疫苗成功地消除了动物模型中的持久性HBV，并有潜力成为治疗性乙型肝炎疫苗（该研究的结论发表于2020年5月28日，生物医学杂志27（1））。